核苷类药物（英文名：nucleoside drug）是指化学结构为核苷或核苷酸类似物的药物，其具有抗病毒活性或抗细胞代谢、抑制细胞增殖的活性。
核苷类抗病毒药物在结构上与天然核苷具有一定相似性，可在体内转化为核苷三磷酸类似物，通过与天然底物竞争，对病毒反转录酶产生竞争性抑制，既可作用于酶的活性中心，也可嵌入正在合成的病毒脱氧核糖核酸链中，终止DNA链延伸，从而抑制病毒复制与增殖。核苷类抗病毒药物根据结构可分为非开环类和开环类，常用药物有阿糖腺苷、阿糖胞苷、更昔洛韦等。临床上主要用于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、慢性乙型肝炎、疱疹病毒科感染等病毒感染，也可用于肿瘤的治疗。
定义
核苷类药物是化学结构为核苷或核苷酸类似物的药物，具有抗病毒活性或抗细胞代谢、抑制细胞增殖的活性。
作用机制
核苷类药物主要通过抑制病毒或宿主细胞的脱氧核糖核酸/核糖核酸聚合酶活性，阻止DNA或RNA的合成，从而发挥抗病毒作用。大多数生物体以DNA为模板，通过复制完成DNA合成；而部分病毒则相反，以RNA为模板，在反转录酶（reversetranscriptase）作用下，于宿主细胞内经逆转录合成双链DNA，再整合至宿主细胞染色体中。
核苷类抗病毒药物在结构上与天然核苷具有一定相似性，可在体内转化为核苷三磷酸类似物，通过与天然底物竞争，对病毒逆转录酶产生竞争性抑制：既可作用于酶的活性中心，也可嵌入正在合成的病毒脱氧核糖核酸链中，终止DNA链延伸，从而抑制病毒复制与增殖。现有核苷类药物均基于此种代谢拮抗原理设计。
1962年，首个核苷类药物碘苷（idoxuridine，IDU）成功用于疱疹性角膜炎的治疗。此后，通过对天然核苷进行结构修饰与改造，已研发出大量新型核苷类抗病毒药物。
常见药物
核苷类抗病毒药物依据其结构可以分为非开环类和开环类。
碘苷为嘧啶类抗病毒药物，化学结构与胸腺嘧啶脱氧核苷相似，可竞争性抑制磷酸化酶，尤其是脱氧核糖核酸聚合酶，从而抑制病毒DNA中胸腺嘧啶核苷的合成；或替代胸腺嘧啶核苷掺入病毒DNA中，形成缺陷型DNA，使其失去感染能力或无法完成重组，进而使病毒停止增殖或丧失活性。该品体外无活性，进入体内后，在胸腺嘧啶核苷激酶作用下转化为碘苷三磷酸，方可发挥抗病毒作用。由于单纯疱疹病毒的胸腺嘧啶核苷激酶活性高于正常细胞，碘苷三磷酸在病毒感染细胞内浓度更高，因此对单纯疱疹病毒具有一定选择性。因其全身毒性较大，仅作为局部用药。
阿糖腺苷为抗脱氧核糖核酸病毒药物，药理学作用为与病毒DNA聚合酶结合，降低其活性，从而抑制DNA合成。阿糖腺苷进入细胞后，可被病毒的胸腺嘧啶核苷激酶选择性磷酸化，转化为磷酸酯（未感染细胞中不发生此磷酸化过程），随后进一步磷酸化为阿糖腺苷二磷酸（Ara-ADP）与阿糖腺苷三磷酸（Ara-ATP）。抗病毒活性主要由阿糖腺苷三磷酸（Ara-ATP）介导：Ara-ATP与脱氧三磷酸腺苷（dATP）竞争性结合病毒DNA聚合酶，抑制酶活性及病毒DNA合成。该品对疱疹病毒科、带状疱疹病毒作用最强，对水痘-带状疱疹病毒、牛痘病毒、乙型肝炎病毒次之；对腺病毒科、伪狂犬病毒及部分核糖核酸肿瘤病毒亦有效。临床主要用于单纯疱疹病毒所致各类感染。
阿糖胞苷为嘧啶类抗代谢药物，通过抑制细胞脱氧核糖核酸合成，干扰细胞增殖。阿糖胞苷进入人体后，经磷酸激酶催化转化为阿糖胞苷三磷酸与阿糖胞苷二磷酸：其中阿糖胞苷三磷酸可强效抑制DNA聚合酶；阿糖胞苷二磷酸则抑制二磷酸胞苷转化为二磷酸脱氧胞苷，双重途径抑制细胞DNA合成。该品为细胞周期特异性药物，对S期增殖期细胞作用最敏感，对RNA及蛋白质合成抑制较弱。临床主要用于单纯疱疹性结膜炎等；同时具有抗肿瘤作用，常用于急性白血病治疗。
三氟胸苷为胸腺嘧啶核苷的三氟取代衍生物，主要抑制脱氧核糖核酸病毒复制，并可影响晚期核糖核酸合成，导致合成蛋白缺陷，进而抑制病毒增殖。临床主要用于单纯疱疹病毒所致角膜炎、结膜炎等。因该品可掺入宿主DNA，仅作为局部用药。
地普洛韦于1985年上市，为阿昔洛韦前体药物，水溶性较阿昔洛韦大18倍。口服后，在体内黄嘌呤氧化酶作用下转化为阿昔洛韦，血药浓度更高。临床用于单纯疱疹病毒所致各类感染。
更昔洛韦属鸟嘌呤类抗病毒药，与阿昔洛韦为同系物，但抗病毒作用更强，尤其对艾滋病合并的巨细胞病毒具有强大抑制作用。该品进入细胞后迅速磷酸化为单磷酸化合物，再经细胞激酶进一步转化为更昔洛韦三磷酸；在巨细胞病毒感染症细胞内，其磷酸化过程较正常细胞更快。更昔洛韦三磷酸可竞争性抑制脱氧核糖核酸聚合酶，并掺入病毒及宿主细胞DNA中，从而抑制DNA合成，且对病毒DNA聚合酶的抑制作用强于宿主细胞。更昔洛韦于1988年获批上市，为治疗巨细胞病毒感染的首选药物。
临床应用
抗肿瘤
核苷（酸）类药物在临床上广泛应用于各类病毒性疾病及肿瘤的治疗。其活性代谢物的抗癌机制主要包括：掺入肿瘤细胞DNA或核糖核酸链，导致链延伸终止，抑制DNA或RNA合成，或诱导癌细胞凋亡；通过抑制核苷酸还原酶下调dNTP水平，间接抑制脱氧核糖核酸合成；此外，还可抑制DNA与RNA聚合酶、DNA引物酶、DNA螺旋酶及核糖核酸还原酶的活性。
而癌细胞对核苷（酸）类药物的耐药机制主要涉及三个方面。错配修复系统参与抗代谢药化疗诱导的DNA损伤修复过程，例如巯嘌呤类（6-硫鸟嘌呤、6-TG及6-巯基嘌呤）与氟尿嘧啶类（5-氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷）。癌细胞内多药耐药基因（multidrug resistance gene 1, MDR1）的多态性，在调控药物生物活性、限制多种药物及外源性化学物质的细胞毒性方面发挥着重要作用。多项研究表明，胞质-5'-核苷酸酶-Ⅱ（cytosolic-5'-nucleotidase Ⅱ，.cnⅡ）参与了抗肿瘤药物的耐药机制，如阿糖胞苷、吉西他滨联合氟达拉滨治疗相关的耐药性。此外，cN-Ⅱ还与血液系统恶性肿瘤患者的耐药性相关，并影响临床治疗效果。
核苷（酸）类药物的个体化治疗，既要考虑不同个体间的差异，也要兼顾不同癌细胞间的基因组差异。具体而言，既要关注核苷（酸）类药物抗癌作用的多样性——如其在不同癌细胞中掺入脱氧核糖核酸不同位置的差异，以及对DNA与核糖核酸聚合酶、DNA引物酶、DNA螺旋酶、核糖核酸还原酶活性抑制作用的差异；也要重视不同癌细胞对核苷（酸）类药物耐药性的异质性，例如错配修复基因修复位置的多样性、多药耐药基因多态性在不同癌细胞中对核苷（酸）类药物转出能力的差异，以及胞质-5'-核苷酸酶-I活性的不同。
抗疱疹病毒
核苷类药物在抗疱疹病毒领域发挥着至关重要的作用，尤其是20世纪80年代以来，大量高效低毒的核苷类药物相继涌现。其中，大部分核苷类药物均为经过化学改性的嘌呤、嘧啶核苷类似物，其结构与天然核苷高度相似。其抗病毒机制主要为：核苷类似物可选择性参与病毒代谢过程，在病毒产生的酶催化下形成核苷酸类似物，进而抑制病毒脱氧核糖核酸多聚酶与反转录酶的活性；或与正常脱氧核糖核苷酸竞争渗入病毒DNA链，终止DNA链的延长与合成，阻断病毒复制，最终实现抑制病毒增殖、控制感染乃至杀灭病毒的目的。
抗乙肝病毒HBV
HBV属于嗜肝DNA病毒，感染后可造成肝脏损伤，引发肝炎等相关疾病。临床上常采用保肝药物联合抗HBV药物对慢加急性肝衰竭（HF）患者进行治疗。拉米夫定作为临床常用的核苷类似物，起效迅速，可有效抑制HBV-DNA合成，延缓肝脏纤维化进展，从而减轻肝损伤，且不易过度激活机体免疫功能；但该药物易诱导耐药性产生，患者停药后病情复发风险较高，预后欠佳。
核苷（酸）类抗病毒药物是治疗肝炎的常用药物，其中阿德福韦酯应用较为广泛。该药物可通过细胞激酶发挥作用，抑制HBV 脱氧核糖核酸聚合酶，有效阻断病毒复制、降低病毒载量，进而发挥抗病毒功效，并改善肝脏生化指标。研究结果显示，联合抗病毒组治疗总有效率（95.12%）高于单纯抗HBV感染组（78.05%）。其可能机制为：阿德福韦酯可降低凝血酶原活动度、抑制HBV复制、提高病毒转阴率，同时增强肝细胞膜稳定性，减轻肝损伤及肝脏炎症反应，降低氧化应激水平，延缓肝纤维化进程，促进肝细胞再生与功能恢复，最终提升临床治疗效果。
结构鉴定
根据核苷类药物的结构类型与特点，采用紫外光谱、质谱、核磁共振光谱等现代波谱技术进行初步鉴别，并经综合解析或与文献对照，最终确定其化学结构。
核苷类药物最主要的结构特征是含有由1个碱基和1个糖基组成的核心结构单元。按照糖苷的连接方式，可分为两大类：糖基通过C—N键与碱基相连，称为氮-核苷类药物（N-nucleosideantibiotics），如齐多夫定、恩曲他滨、地丹诺辛等；通过少见的C—C键与碱基相连，称为碳-核苷类药物（C-nucleosideantibiotics），如吡唑霉素。
氮-核苷类药物在临床上广泛用于病毒性感染、肿瘤及艾滋病的治疗。其中，用于获得性免疫缺陷综合征的药物包括齐多夫定、恩曲他滨、地丹诺辛、扎西他滨、司他夫定、阿巴卡韦等；抗肿瘤药物包括阿糖胞苷、去氧氟尿苷等。
核苷类药物结构中的碱基多为含嘌呤或嘧啶的芳香杂环化合物，在紫外区具有特征吸收，因此紫外光谱可作为早期鉴定的首选方法；进一步可通过质谱的碎片离子及分子量信息推测细微结构；在此基础上，通过核磁共振光谱最终确定化学结构。
核苷类药物的碱基多为嘌呤环或嘧啶环，在紫外光区具有特征吸收，通常在260nm附近出现较强吸收峰。嘌呤或嘧啶环上连有吸电子基团时，特征吸收峰发生蓝移；连有供电子基团时，则发生红移。
氮-核苷类药物结构中的C—N键在质谱条件下较易断裂，产生特征性碎片离子。例如在正离子模式下，C—N键断裂后，齐多夫定、地丹诺辛和拉米夫定可分别产生特征子离子m/z127、137和112。这些特征可作为核苷类药物结构类型分类的重要依据。
核苷类药物结构中含有糖基，在核磁共振波谱中呈现典型糖基信号：端基质子：δ4.3-6.0，其他连氧碳上的质子：δ3.2-4.2，端基碳：δ95～105，其他连氧碳：δ60-85。
研究进展
2026年1月，中国科学院武汉病毒研究所肖庚富/张磊砢研究员团队、单超研究员团队联合上海药物研究所、旺山旺水生物医药股份有限公司胡天文博士在国际期刊Emerging Microbes & Infections上发表了题为“The oral nucleoside drug VV116 is a promising candidate for treating Nipah 病毒 infection”的研究成果，证实口服核苷类药物VV116对尼帕病毒具有显著的抗病毒活性，为这一高致死性新发传染病的防治带来新希望。
VV116（氢溴酸氘瑞米德韦片）是一种新型口服核苷类抗病毒药物，已先后在乌兹别克斯坦和中国获批上市用于新冠肺炎的治疗。该研究发现，作为一种靶向病毒核糖核酸依赖性RNA聚合酶（RdRp）的前药，体外实验中VV116和其代谢活性分子均展示了对尼帕病毒（包括马来西亚株NiV-M和孟加拉株NiV-B）的显著抑制活性。在金黄地鼠致死剂量感染模型中，VV116以400毫克每千克体重的口服给药剂量下，能将实验动物的存活率提高至66.7%，且显著降低感染靶器官肺、脾和脑中的病毒载量。
2026年2月，中国科学院武汉病毒研究所肖庚富/张磊砢研究员团队联合上海药物研究所沈敬山研究员团队在学术期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了题为“Investigation of a clinical trial drug VV261 as a potent antiviral candidate against 基孔肯亚热 病毒”的研究进展，该成果筛选出一种已进入临床研究的可口服核苷类前药VV261，能有效抑制基孔肯雅病毒复制。VV261前期已进入一期临床试验用于治疗大别班达病毒感染，此次研究成果为扩展该候选药物的新适应症提供了重要支持。相关实验在中国科学院武汉国家生物安全实验室完成。